Nguồn: Vi Y Tế

Sau khi bùng phát COVID-19, hai loại vắc-xin mRNA đã nhanh chóng được chấp thuận đưa ra thị trường, điều này đã thu hút nhiều sự chú ý hơn đến việc phát triển các loại thuốc axit nucleic.Trong những năm gần đây, một số loại thuốc axit nucleic có tiềm năng trở thành thuốc bom tấn đã công bố dữ liệu lâm sàng, bao gồm các bệnh tim và chuyển hóa, bệnh gan và nhiều loại bệnh hiếm gặp.Thuốc axit nucleic dự kiến ​​​​sẽ trở thành thuốc phân tử nhỏ và thuốc kháng thể tiếp theo.Loại thuốc lớn thứ ba.

Nhóm thuốc axit nucleic

Axit nucleic là một hợp chất cao phân tử sinh học được hình thành bởi sự trùng hợp của nhiều nucleotide và là một trong những chất cơ bản nhất của sự sống.Thuốc axit nucleic là một loạt các oligoribonucleotide (RNA) hoặc oligodeoxyribonucleotide (DNA) với các chức năng khác nhau, có thể trực tiếp tác động lên gen mục tiêu gây bệnh hoặc mRNA mục tiêu để điều trị bệnh ở cấp độ gen.

▲Quá trình tổng hợp từ DNA thành RNA rồi thành protein(Nguồn ảnh: bing)

Hiện tại, các loại thuốc axit nucleic chính bao gồm axit nucleic đối nghĩa (ASO), RNA can thiệp nhỏ (siRNA), microRNA (miRNA), RNA kích hoạt nhỏ (saRNA), RNA thông tin (mRNA), aptamer và ribozyme., Thuốc liên hợp axit nucleic kháng thể (ARC), v.v.

Ngoài mRNA, việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc axit nucleic khác cũng được chú ý nhiều hơn trong những năm gần đây.Năm 2018, thuốc siRNA đầu tiên trên thế giới (Patisiran) đã được phê duyệt và đây là loại thuốc axit nucleic đầu tiên sử dụng hệ thống phân phối LNP.Trong những năm gần đây, tốc độ thị trường của thuốc axit nucleic cũng tăng nhanh.Riêng năm 2018-2020, có 4 thuốc siRNA, 3 thuốc ASO được phê duyệt (FDA và EMA).Ngoài ra, Aptamer, miRNA và các lĩnh vực khác cũng có nhiều loại thuốc đang trong giai đoạn lâm sàng.

Ưu điểm và thách thức của thuốc axit nucleic

Kể từ những năm 1980, việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới dựa trên mục tiêu đã dần được mở rộng và một số lượng lớn các loại thuốc mới đã được phát hiện;thuốc hóa học phân tử nhỏ truyền thống và thuốc kháng thể đều có tác dụng dược lý bằng cách liên kết với protein mục tiêu.Các protein mục tiêu có thể là Enzyme, thụ thể, kênh ion, v.v.

Mặc dù thuốc phân tử nhỏ có ưu điểm là dễ sản xuất, dễ uống, đặc tính dược động học tốt hơn và dễ dàng đi qua màng tế bào, nhưng sự phát triển của chúng bị ảnh hưởng bởi khả năng uống được của mục tiêu (và liệu protein mục tiêu có cấu trúc và kích thước túi phù hợp hay không)., Độ sâu, cực, v.v.);Theo một bài báo trên Nature2018, chỉ có 3.000 trong số ~20.000 protein được mã hóa bởi bộ gen của con người có thể là thuốc và chỉ có 700 loại thuốc tương ứng được phát triển (chủ yếu là các hóa chất phân tử nhỏ).

Ưu điểm lớn nhất của thuốc axit nucleic là các loại thuốc khác nhau chỉ có thể được phát triển bằng cách thay đổi trình tự cơ bản của axit nucleic.So với các loại thuốc hoạt động ở mức protein truyền thống, quá trình phát triển của nó đơn giản, hiệu quả và đặc hiệu về mặt sinh học;so với phương pháp điều trị ở cấp độ DNA bộ gen, thuốc axit nucleic không có nguy cơ tích hợp gen và linh hoạt hơn tại thời điểm điều trị.Có thể ngừng thuốc khi không cần điều trị.

Thuốc axit nucleic có những ưu điểm rõ ràng như tính đặc hiệu cao, hiệu quả cao và tác dụng lâu dài.Tuy nhiên, với nhiều ưu điểm và sự phát triển nhanh chóng, các loại thuốc axit nucleic cũng đang phải đối mặt với nhiều thách thức khác nhau.

Một là sửa đổi RNA để tăng cường tính ổn định của thuốc axit nucleic và giảm khả năng sinh miễn dịch.

Thứ hai là phát triển chất mang đảm bảo sự ổn định của ARN trong quá trình vận chuyển axit nucleic và thuốc axit nucleic đến được tế bào đích/cơ quan đích;

Thứ ba là cải thiện hệ thống phân phối thuốc.Làm thế nào để cải thiện hệ thống phân phối thuốc để đạt được hiệu quả tương tự với liều lượng thấp.

Biến đổi hóa học của thuốc axit nucleic

Thuốc axit nucleic ngoại sinh cần phải vượt qua nhiều trở ngại để đi vào cơ thể để phát huy tác dụng.Những trở ngại này cũng đã gây ra những khó khăn trong việc phát triển các loại thuốc axit nucleic.Tuy nhiên, với sự phát triển của các công nghệ mới, một số vấn đề đã được giải quyết bằng cách biến đổi hóa học.Và bước đột phá trong công nghệ hệ thống phân phối đã đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc axit nucleic.

Biến đổi hóa học có thể tăng cường khả năng chống lại sự xuống cấp của các loại thuốc RNA bởi các endonuclease và exonuclease nội sinh, đồng thời nâng cao đáng kể hiệu quả của thuốc.Đối với các loại thuốc siRNA, biến đổi hóa học cũng có thể tăng cường tính chọn lọc của chuỗi antisense của chúng để giảm hoạt động RNAi ngoài mục tiêu và thay đổi các tính chất vật lý và hóa học để tăng cường khả năng phân phối.

1. Biến đổi đường hóa học

Trong giai đoạn đầu phát triển thuốc axit nucleic, nhiều hợp chất axit nucleic thể hiện hoạt tính sinh học tốt trong ống nghiệm, nhưng hoạt tính của chúng trong cơ thể đã giảm đáng kể hoặc mất hoàn toàn.Nguyên nhân chính là do axit nucleic chưa được biến đổi dễ bị phân hủy bởi các enzym hoặc các chất nội sinh khác trong cơ thể.Biến đổi hóa học của đường chủ yếu bao gồm biến đổi 2 vị trí hydroxyl (2'OH) của đường thành methoxy (2'OMe), flo (F) hoặc (2'MOE).Những sửa đổi này có thể tăng thành công hoạt động và tính chọn lọc, giảm hiệu ứng ngoài mục tiêu và giảm tác dụng phụ.

▲Đường biến tính hóa học (nguồn ảnh: tham khảo 4)

2. Sửa đổi bộ xương axit photphoric

Biến đổi hóa học được sử dụng phổ biến nhất của xương sống phốt phát là phosphorothioate, nghĩa là oxy không bắc cầu trong xương sống phốt phát của nucleotide được thay thế bằng lưu huỳnh (biến đổi PS).Việc sửa đổi PS có thể chống lại sự xuống cấp của các hạt nhân và tăng cường sự tương tác của thuốc axit nucleic và protein huyết tương.Khả năng liên kết, giảm tốc độ thanh thải thận và tăng thời gian bán thải.

▲Chuyển hóa phosphorothioate (nguồn ảnh: tham khảo 4)

Mặc dù PS có thể làm giảm ái lực của axit nucleic và gen mục tiêu, nhưng việc sửa đổi PS kỵ nước và ổn định hơn, do đó, nó vẫn là một sửa đổi quan trọng trong việc can thiệp vào axit nucleic nhỏ và axit nucleic antisense.

3. Sửa đổi vòng năm thành viên của ribose

Việc sửa đổi vòng ribose năm thành viên được gọi là sửa đổi hóa học thế hệ thứ ba, bao gồm BNA axit nucleic khóa axit nucleic, axit nucleic peptide PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, những sửa đổi này có thể tăng cường hơn nữa khả năng kháng thuốc axit nucleic đối với các hạt nhân, cải thiện ái lực và tính đặc hiệu, v.v.

4. Các biến đổi hóa học khác

Để đáp ứng các nhu cầu khác nhau của thuốc axit nucleic, các nhà nghiên cứu thường thực hiện các sửa đổi và biến đổi trên các bazơ và chuỗi nucleotide để tăng tính ổn định của thuốc axit nucleic.

Cho đến nay, tất cả các loại thuốc nhắm mục tiêu RNA được FDA chấp thuận là các chất tương tự RNA được biến đổi về mặt hóa học, hỗ trợ tiện ích sửa đổi hóa học.Các oligonucleotide chuỗi đơn dành cho các loại biến đổi hóa học cụ thể chỉ khác nhau về trình tự, nhưng chúng đều có các đặc tính vật lý và hóa học tương tự nhau, do đó có các đặc tính sinh học và dược động học chung.

Cung cấp và quản lý thuốc axit nucleic

Các loại thuốc axit nucleic chỉ dựa vào biến đổi hóa học vẫn dễ dàng bị phân hủy nhanh chóng trong tuần hoàn máu, không dễ tích tụ trong các mô đích và không dễ xâm nhập hiệu quả qua màng tế bào đích để đến vị trí tác dụng trong tế bào chất.Do đó, sức mạnh của hệ thống phân phối là cần thiết.

Hiện tại, các vec tơ thuốc axit nucleic chủ yếu được chia thành các vec tơ virus và không phải virus.Loại thứ nhất bao gồm vi rút liên quan đến adenovirus (AAV), lentillin, adenovirus và retrovirus, v.v. Những loại này bao gồm chất mang lipid, túi và những thứ tương tự.Từ góc độ của các loại thuốc được bán trên thị trường, vec tơ virus và chất mang lipid trưởng thành hơn trong việc cung cấp thuốc mRNA, trong khi các loại thuốc axit nucleic nhỏ sử dụng nhiều chất mang hoặc nền tảng công nghệ hơn như liposome hoặc GalNAc.

Cho đến nay, hầu hết các liệu pháp nucleotide, bao gồm hầu hết tất cả các loại thuốc axit nucleic đã được phê duyệt, đã được sử dụng tại địa phương, chẳng hạn như mắt, tủy sống và gan.Nucleotide thường là các polyanion ưa nước lớn, và đặc tính này có nghĩa là chúng không thể dễ dàng đi qua màng sinh chất.Đồng thời, các loại thuốc điều trị dựa trên oligonucleotide thường không thể vượt qua hàng rào máu não (BBB), do đó, việc vận chuyển đến hệ thống thần kinh trung ương (CNS) là thách thức tiếp theo đối với các loại thuốc axit nucleic.

Điều đáng chú ý là thiết kế trình tự axit nucleic và sửa đổi axit nucleic hiện đang là tâm điểm chú ý của các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực này.Để biến đổi hóa học, axit nucleic biến đổi về mặt hóa học, thiết kế hoặc cải tiến trình tự axit nucleic phi tự nhiên, thành phần axit nucleic, cấu trúc véc tơ, phương pháp tổng hợp axit nucleic, v.v. Các chủ đề kỹ thuật nói chung là các chủ đề ứng dụng có thể được cấp bằng sáng chế.

Lấy coronavirus mới làm ví dụ.Vì RNA của nó là một chất tồn tại ở dạng tự nhiên trong tự nhiên nên bản thân “RNA của coronavirus mới” không thể được cấp bằng sáng chế.Tuy nhiên, nếu một nhà nghiên cứu khoa học lần đầu tiên phân lập hoặc chiết xuất RNA hoặc các đoạn chưa được biết đến trong công nghệ từ vi-rút corona mới và áp dụng nó (ví dụ: biến nó thành vắc-xin), thì cả axit nucleic và vắc-xin đều có thể được cấp quyền sáng chế theo quy định của pháp luật.Ngoài ra, các phân tử axit nucleic được tổng hợp nhân tạo trong quá trình nghiên cứu virus corona mới, chẳng hạn như mồi, mẫu dò, sgRNA, vectơ, v.v., đều là đối tượng được cấp bằng sáng chế.

Kết luận

Khác với cơ chế của thuốc hóa học phân tử nhỏ truyền thống và thuốc kháng thể, thuốc axit nucleic có thể mở rộng việc khám phá thuốc đến cấp độ di truyền trước cả protein.Có thể thấy trước rằng với việc mở rộng liên tục các chỉ định và cải tiến liên tục các công nghệ phân phối và sửa đổi, thuốc axit nucleic sẽ phổ biến hơn cho nhiều bệnh nhân và thực sự trở thành một loại sản phẩm bùng nổ khác sau thuốc hóa học phân tử nhỏ và thuốc kháng thể.

Những tài liệu tham khảo:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Bậc Thầy Trí Tuệ.“Phân tích khả năng cấp bằng sáng chế của thuốc axit nucleic”

4. CICC: thuốc axit nucleic, đã đến lúc

Những sảm phẩm tương tự:

Bộ RT-qPCR trực tiếp cho tế bào

Bộ kit PCR trực tiếp đuôi chuột

Bộ kit PCR trực tiếp mô động vật