Gần đây, ba loại thuốc trị liệu gen đã được phê duyệt để tiếp thị, cụ thể là: (1) Vào ngày 21 tháng 7 năm 2022, PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) đã thông báo rằng liệu pháp gen AAV Upstaza™ của họ đã được Ủy ban Châu Âu phê duyệt.(2) Vào ngày 17 tháng 8 năm 2022, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt liệu pháp gen Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) của Bluebird Bio để điều trị bệnh beta thalassemia.Việc phê duyệt liệu pháp này ở Hoa Kỳ chắc chắn là một "sự giúp đỡ trong tuyết" đối với Bluebird Bio, vốn đang gặp khủng hoảng tài chính.(3) Vào ngày 24 tháng 8 năm 2022, Dược phẩm BioMarin (BioMarin) thông báo rằng Ủy ban Châu Âu đã phê duyệt việc tiếp thị có điều kiện ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), một liệu pháp gen điều trị bệnh máu khó đông A, để điều trị cho bệnh nhân không có tiền sử sử dụng chất ức chế yếu tố FVIII và kháng thể AAV5 âm tính cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh máu khó đông A nặng (xem bài viết trước: Heavy! Liệu pháp gen điều trị bệnh máu khó đông A của BioMarin đã được phê duyệt để tiếp thị).Cho đến nay, 41 loại thuốc trị liệu gen đã được phê duyệt để tiếp thị trên toàn thế giới.

Gene là đơn vị di truyền cơ bản kiểm soát các tính trạng.Ngoại trừ gen của một số loại virus được cấu tạo từ RNA, gen của hầu hết các sinh vật đều được cấu tạo từ DNA.Hầu hết các bệnh của sinh vật là do sự tương tác giữa gen và môi trường gây ra, và nhiều bệnh có thể được chữa khỏi hoặc giảm bớt về bản chất thông qua liệu pháp gen.Liệu pháp gen được coi là một cuộc cách mạng trong lĩnh vực y dược.Các loại thuốc trị liệu gen rộng bao gồm các loại thuốc dựa trên các loại thuốc DNA biến đổi DNA (chẳng hạn như thuốc trị liệu gen in vivo dựa trên vec tơ virus, thuốc trị liệu gen in vitro, thuốc plasmid trần, v.v.) và thuốc RNA (chẳng hạn như thuốc oligonucleotide antisense, thuốc siRNA và liệu pháp gen mRNA, v.v.);Thuốc trị liệu gen được định nghĩa hẹp chủ yếu bao gồm thuốc DNA plasmid, thuốc trị liệu gen dựa trên vec tơ virus, thuốc trị liệu gen dựa trên vec tơ vi khuẩn, hệ thống chỉnh sửa gen và thuốc trị liệu tế bào được biến đổi gen trong ống nghiệm.Sau nhiều năm phát triển quanh co, các loại thuốc trị liệu gen đã đạt được những kết quả lâm sàng đầy cảm hứng.(không bao gồm vắc-xin DNA và vắc-xin mRNA), 41 loại thuốc trị liệu gen đã được phê duyệt lưu hành trên thế giới.Với sự ra đời của các sản phẩm và sự phát triển nhanh chóng của công nghệ liệu pháp gen, liệu pháp gen sắp mở ra một thời kỳ phát triển nhanh chóng.

Phân loại liệu pháp gen (Nguồn ảnh: Biological Jingwei)

Bài viết này liệt kê 41 liệu pháp gen đã được phê duyệt để tiếp thị (không bao gồm vắc-xin DNA và vắc-xin mRNA).

1. Liệu pháp gen trong ống nghiệm

(1) Stimvelis

Công ty: Được phát triển bởi GlaxoSmithKline (GSK).

Thời gian đưa ra thị trường: Được Liên minh Châu Âu phê duyệt vào tháng 5 năm 2016.

Chỉ định: Để điều trị suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng (SCID).

Lưu ý: Quy trình chung của liệu pháp này là trước tiên lấy các tế bào gốc tạo máu của chính bệnh nhân, mở rộng và nuôi cấy chúng trong ống nghiệm, sau đó sử dụng retrovirus để đưa một bản sao của gen ADA (adenosine deaminase) chức năng vào tế bào gốc tạo máu của họ, và cuối cùng chuyển các tế bào gốc tạo máu đã sửa đổi.Tế bào gốc tạo máu được truyền trở lại cơ thể.Kết quả lâm sàng cho thấy tỷ lệ sống sót sau 3 năm của bệnh nhân ADA-SCID được điều trị bằng Strimvelis là 100%.

(2) Zalmoxis

Hãng: Sản xuất bởi MolMed, Ý.

Thời gian đưa sản phẩm ra thị trường: Được cấp phép tiếp thị có điều kiện của EU vào năm 2016.

Chỉ định: Nó được sử dụng để điều trị bổ trợ hệ thống miễn dịch của bệnh nhân sau khi ghép tế bào gốc tạo máu.

Lưu ý: Zalmoxis là một liệu pháp miễn dịch gen tự sát tế bào T allogeneic được biến đổi bởi vec tơ retrovirus.Các gen tự sát 1NGFR và HSV-TK Mut2 cho phép mọi người sử dụng ganciclovir bất cứ lúc nào để tiêu diệt các tế bào T gây ra phản ứng miễn dịch bất lợi, ngăn chặn sự suy giảm thêm của GVHD có thể xảy ra và khôi phục chức năng miễn dịch ở bệnh nhân HSCT đơn bội sau phẫu thuật Escort.

(3) Invossa-K

Công ty: Được phát triển bởi công ty TissueGene (KolonTissueGene).

Thời gian đưa ra thị trường: Được chấp thuận niêm yết tại Hàn Quốc vào tháng 7 năm 2017.

Chỉ định: Điều trị thoái hóa khớp gối.

Lưu ý: Invossa-K là một liệu pháp gen tế bào dị sinh liên quan đến tế bào sụn của con người.Các tế bào dị sinh được biến đổi gen trong ống nghiệm, và các tế bào được biến đổi có thể biểu hiện và tiết ra yếu tố tăng trưởng biến đổi β1 (TGF-β1) sau khi tiêm trong khớp.β1), từ đó cải thiện các triệu chứng của bệnh thoái hóa khớp.Kết quả lâm sàng cho thấy Invossa-K có thể cải thiện đáng kể tình trạng viêm khớp gối.Giấy phép đã bị cơ quan quản lý dược phẩm của Hàn Quốc thu hồi vào năm 2019 vì nhà sản xuất đã dán nhãn sai các thành phần được sử dụng.

(4) Zynteglo

Công ty: Được phát triển bởi công ty bluebird bio (bluebird bio) của Mỹ.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Liên minh Châu Âu chấp thuận vào năm 2019 và được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2022.

Chỉ định: Để điều trị bệnh β-thalassemia phụ thuộc vào truyền máu.

Lưu ý: Zynteglo là một liệu pháp gen lentivirus trong ống nghiệm, sử dụng vec tơ lentivirus để đưa một bản sao chức năng của gen β-globin bình thường (gen βA-T87Q-globin) vào các tế bào gốc tạo máu được lấy ra từ bệnh nhân., sau đó truyền các tế bào gốc tạo máu tự thân đã biến đổi gen này trở lại bệnh nhân.Khi bệnh nhân có gen βA-T87Q-globin bình thường, họ có thể tạo ra protein HbAT87Q bình thường, protein này có thể làm giảm hoặc loại bỏ nhu cầu truyền máu một cách hiệu quả.Đó là liệu pháp một lần được thiết kế để thay thế việc truyền máu suốt đời và dùng thuốc suốt đời cho bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên.

(5) Skysona

Công ty: Được phát triển bởi công ty bluebird bio (bluebird bio) của Mỹ.

Thời gian đưa ra thị trường: Được EU phê duyệt để tiếp thị vào tháng 7 năm 2021.

Chỉ định: Để điều trị chứng loạn dưỡng tuyến thượng thận giai đoạn đầu (CALD).

Lưu ý: Liệu pháp gen Skysona là liệu pháp gen một lần duy nhất được chấp thuận để điều trị chứng loạn dưỡng tuyến thượng thận giai đoạn đầu (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) là một lentivirus tế bào gốc tạo máu trong liệu pháp gen trong ống nghiệm Lenti-D.Quy trình chung của liệu pháp như sau: tế bào gốc tạo máu tự thân được lấy ra từ bệnh nhân, được biến đổi in vitro bởi lentillin mang gen ABCD1 của người, sau đó truyền trở lại cho bệnh nhân.Để điều trị bệnh nhân dưới 18 tuổi bị đột biến gen ABCD1 và CALD.

(6) Kymria

Công ty: Được phát triển bởi Novartis.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2017.

Chỉ định: Điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B tiền thân (ALL) và DLBCL tái phát và khó chữa.

Lưu ý: Kymriah là một loại thuốc trị liệu gen trong ống nghiệm lentivirus, là liệu pháp CAR-T được phê duyệt đầu tiên trên thế giới, nhắm mục tiêu CD19 và sử dụng yếu tố đồng kích thích 4-1BB.Giá là 475.000 USD ở Mỹ và 313.000 USD ở Nhật Bản.

(7) Yescarta

Công ty: Được phát triển bởi Kite Pharma, một công ty con của Gilead.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 10 năm 2017.

Chỉ định: Để điều trị u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc dai dẳng.

Lưu ý: Yescarta là một liệu pháp gen in vitro retrovirus.Đây là liệu pháp CAR-T thứ hai được phê duyệt trên thế giới.Nó nhắm mục tiêu CD19 và sử dụng hệ số chi phí của CD28.Giá tại Mỹ là 373.000 USD.

(8) Tecartus

Công ty: Được phát triển bởi Gilead (GILD).

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 7 năm 2020.

Chỉ định: Đối với u lympho tế bào vỏ tái phát hoặc khó điều trị.

Lưu ý: Tecartus là một liệu pháp tế bào CAR-T tự thân nhắm vào CD19 và là liệu pháp CAR-T thứ ba được phê duyệt để tiếp thị trên thế giới.

(9) Breyanzi

Công ty: Được phát triển bởi Bristol-Myers Squibb (BMS).

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 2 năm 2021.

Chỉ định: U lympho tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị (R/R) (LBCL).

Lưu ý: Breyanzi là một liệu pháp gen trong ống nghiệm dựa trên lentillin và là liệu pháp CAR-T thứ tư được phê duyệt để tiếp thị trên thế giới, nhắm vào CD19.Sự chấp thuận của Breyanzi là một cột mốc quan trọng đối với Bristol-Myers Squibb trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch tế bào mà Bristol-Myers đã có được khi mua lại Celgene với giá 74 tỷ USD vào năm 2019.

(10) Abecma

Công ty: Đồng phát triển bởi Bristol-Myers Squibb (BMS) và bluebird bio.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 3 năm 2021.

Chỉ định: Đa u tủy tái phát hoặc kháng trị.

Lưu ý: Abecma là một liệu pháp gen trong ống nghiệm dựa trên lentillin, liệu pháp tế bào CAR-T đầu tiên trên thế giới nhắm vào BCMA và là liệu pháp CAR-T thứ năm được FDA chấp thuận.Nguyên tắc của thuốc là biểu hiện thụ thể BCMA của chimeric trên các tế bào T tự thân của bệnh nhân thông qua chỉnh sửa gen qua trung gian lentillin trong ống nghiệm.Trước khi truyền thuốc gen tế bào, bệnh nhân đã nhận được hai hợp chất cyclophosphamide và fludarabine để điều trị trước.Điều trị để loại bỏ các tế bào T chưa biến đổi khỏi bệnh nhân, sau đó truyền các tế bào T đã biến đổi trở lại cơ thể bệnh nhân để tìm kiếm và tiêu diệt các tế bào ung thư biểu hiện BCMA.

(11) Libmeldy

Công ty: Được phát triển bởi Orchard Therapeutics.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Liên minh Châu Âu phê duyệt để niêm yết vào tháng 12 năm 2020.

Chỉ định: Để điều trị chứng loạn dưỡng chất trắng metachromatic (MLD).

Lưu ý: Libmeldy là một liệu pháp gen dựa trên sự biến đổi gen lentivirus trong ống nghiệm của các tế bào CD34+ tự thân.Dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng một lần truyền tĩnh mạch duy nhất Libmeldy có hiệu quả trong việc thay đổi tiến trình của MLD khởi phát sớm và suy giảm nhận thức và vận động nghiêm trọng ở những bệnh nhân không được điều trị ở cùng độ tuổi.

(12) Benoda

Công ty: Được phát triển bởi WuXi Junuo.

Thời gian đưa ra thị trường: Được NMPA chính thức phê duyệt vào tháng 9 năm 2021.

Chỉ định: Điều trị u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị (r/r LBCL) ở bệnh nhân trưởng thành sau liệu pháp điều trị toàn thân bậc hai trở lên.

Nhận xét: Benoda là một liệu pháp gen CAR-T chống CD19 và nó cũng là sản phẩm cốt lõi của WuXi Junuo.Đây là sản phẩm CAR-T thứ hai được phê duyệt ở Trung Quốc, ngoại trừ u lympho tế bào B lớn tái phát/kháng trị.Ngoài ra, WuXi Junuo cũng có kế hoạch phát triển thuốc tiêm Ruiki Orenza để điều trị nhiều chỉ định khác, bao gồm u lympho nang (FL), u lympho tế bào vỏ (MCL), bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL), u lympho tế bào B lớn lan tỏa dòng thứ hai (DLBCL) và bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL).

(13) CARVYKTI

Công ty: Sản phẩm được phê duyệt đầu tiên của Legend Bio.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 2 năm 2022.

Chỉ định: Điều trị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị (R/R MM).

Lưu ý: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, gọi tắt là Cilta-cel) là liệu pháp gen miễn dịch tế bào CAR-T với hai kháng thể miền đơn nhắm vào kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA).Dữ liệu cho thấy CARVYKTI đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng tổng thể lên đến 98% ở những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy tái phát hoặc kháng trị đã được điều trị từ bốn liệu pháp trở lên trước đó, bao gồm thuốc ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng kháng CD38.

2. Liệu pháp gen in vivo dựa trên vectơ virus

(1) Gendicine/tái sinh

Công ty: Được phát triển bởi Công ty Saibainuo Thâm Quyến.

Thời gian đưa ra thị trường: Được chấp thuận niêm yết tại Trung Quốc vào năm 2003.

Chỉ định: Điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ.

Lưu ý: Thuốc tiêm adenovirus p53 tái tổ hợp ở người Gendicine/Jinshengsheng là một loại thuốc trị liệu gen vec tơ adenovirus có quyền sở hữu trí tuệ độc lập thuộc sở hữu của Công ty Saibainuo Thâm Quyến.Loại thuốc này bao gồm gen ức chế khối u bình thường ở người p53 và gen adenovirus người loại 5 bị thiếu sao chép tái tổ hợp được biến đổi nhân tạo bao gồm loại adenovirus ở người loại 5. Loại trước là cấu trúc chính của thuốc để phát huy tác dụng chống khối u và loại sau chủ yếu hoạt động như một chất mang.Vectơ adenovirus mang gen điều trị p53 vào tế bào đích và biểu hiện gen ức chế khối u p53 trong tế bào đích.Sản phẩm có thể điều chỉnh tăng các gen chống ung thư khác nhau và điều chỉnh giảm hoạt động của các gen gây ung thư khác nhau, từ đó nâng cao tác dụng chống khối u của cơ thể và đạt được mục đích tiêu diệt khối u.

(2) Rigvir

Công ty: Được phát triển bởi công ty Latima của Latvia.

Thời gian đưa ra thị trường: Được phê duyệt tại Latvia vào năm 2004.

Chỉ định: Để điều trị khối u ác tính.

Lưu ý: Rigvir là một liệu pháp gen dựa trên vectơ enterovirus ECHO-7 đã được biến đổi gen, đã được sử dụng ở Latvia, Estonia, Ba Lan, Armenia, Belarus và những nơi khác, đồng thời cũng đang được đăng ký với EMA của Liên minh Châu Âu..Các trường hợp lâm sàng trong mười năm qua đã chứng minh rằng vi rút gây ung thư Rigvir an toàn và hiệu quả, đồng thời có thể cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhân u ác tính lên 4-6 lần.Ngoài ra, liệu pháp còn phù hợp với nhiều loại ung thư khác, bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tụy, ung thư bàng quang.ung thư, ung thư thận, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư phổi, ung thư tử cung, lymphosarcoma, v.v.

(3) Oncorine/Ankerui

Công ty: Được phát triển bởi Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Thời gian đưa ra thị trường: Được chấp thuận niêm yết tại Trung Quốc vào năm 2005.

Chỉ định: Điều trị các khối u vùng đầu cổ, ung thư gan, ung thư tụy, ung thư cổ tử cung và các loại ung thư khác.

Lưu ý: Oncorine là một sản phẩm trị liệu gen vi rút gây ung thư sử dụng adenovirus làm vật trung gian.Adenovirus gây ung thư thu được có thể sao chép đặc biệt trong các khối u thiếu hoặc gen p53 bất thường, gây ra sự ly giải tế bào khối u, do đó tiêu diệt các tế bào khối u.mà không làm tổn thương các tế bào bình thường.Kết quả lâm sàng cho thấy Anke Rui có độ an toàn và hiệu quả tốt đối với nhiều loại khối u ác tính.

(4) Dây leo

Công ty: Được phát triển bởi uniQure.

Thời gian đưa ra thị trường: Được phê duyệt ở Châu Âu vào năm 2012.

Chỉ định: Điều trị thiếu hụt lipoprotein lipase (LPLD) với các đợt viêm tụy nặng hoặc tái phát mặc dù chế độ ăn hạn chế chất béo nghiêm ngặt.

Lưu ý: Glybera (alipogene tiparvovec) là một loại thuốc trị liệu gen dựa trên AAV làm vectơ.Liệu pháp này sử dụng AAV làm vật trung gian truyền gen trị liệu LPL vào trong tế bào cơ, để các tế bào tương ứng có thể sản sinh ra một lượng lipoprotein lipase nhất định, có tác dụng làm thuyên giảm bệnh và liệu pháp này có hiệu quả rất lâu sau một lần dùng (tác dụng có thể kéo dài nhiều năm).Loại thuốc này đã bị hủy niêm yết vào năm 2017 và lý do hủy niêm yết có thể liên quan đến hai yếu tố: giá quá cao và nhu cầu thị trường hạn chế.Chi phí trung bình cho một lần điều trị thuốc lên tới 1 triệu đô la Mỹ và cho đến nay mới chỉ có một bệnh nhân mua và sử dụng.Mặc dù công ty bảo hiểm y tế đã bồi hoàn 900.000 đô la Mỹ nhưng đây cũng là một gánh nặng lớn đối với công ty bảo hiểm.Ngoài ra, chỉ định dùng thuốc quá hiếm, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1 trên 1 triệu và tỷ lệ chẩn đoán sai cao.

(5) Ngẫu nhiên

Công ty: Được phát triển bởi Amgen.

Thời gian đưa ra thị trường: Năm 2015, nó đã được phê duyệt để niêm yết tại Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu.

Chỉ định: Điều trị các tổn thương u ác tính không thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật.

Lưu ý: Imlygic là một biến đổi gen (xóa các đoạn gen ICP34.5 và ICP47 của nó, đồng thời chèn yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào gen GM-CSF của người vào vi-rút) làm giảm độc lực vi rút gây ung thư herpes simplex týp 1 (HSV-1), liệu pháp gen vi rút gây ung thư đầu tiên được FDA chấp thuận.Phương pháp quản lý là tiêm tĩnh mạch.Tiêm trực tiếp vào các tổn thương khối u ác tính có thể gây vỡ tế bào khối u và giải phóng các kháng nguyên có nguồn gốc từ khối u và GM-CSF để thúc đẩy các phản ứng miễn dịch chống khối u.

(6) Luxturna

Công ty: Được phát triển bởi Spark Therapeutics, một công ty con của Roche.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào năm 2017 và sau đó được phê duyệt để tiếp thị ở Châu Âu vào năm 2018.

Chỉ định: Để điều trị cho trẻ em và người lớn bị mất thị lực do đột biến trong bản sao kép của gen RPE65 nhưng có đủ số lượng tế bào võng mạc khả thi.

Lưu ý: Luxturna là một liệu pháp gen dựa trên AAV được thực hiện bằng cách tiêm dưới da.Liệu pháp gen sử dụng AAV2 làm chất mang để đưa một bản sao chức năng của gen RPE65 bình thường vào các tế bào võng mạc của bệnh nhân, để các tế bào tương ứng biểu hiện protein RPE65 bình thường nhằm bù đắp khiếm khuyết của protein RPE65 của bệnh nhân, từ đó cải thiện thị lực của bệnh nhân.

(7) Zolgensma

Công ty: Được phát triển bởi AveXis, một công ty con của Novartis.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 5 năm 2019.

Chỉ định: Điều trị bệnh teo cơ tủy sống (Spinal Muscular Atrophy, SMA) bệnh nhân dưới 2 tuổi.

Nhận xét: Zolgensma là một liệu pháp gen dựa trên vector AAV.Thuốc này là kế hoạch điều trị một lần duy nhất cho bệnh teo cơ cột sống được phép lưu hành trên thế giới.trang, là một tiến bộ quan trọng.Liệu pháp gen này sử dụng vec tơ scAAV9 để đưa gen SMN1 bình thường vào bệnh nhân thông qua truyền tĩnh mạch, tạo ra protein SMN1 bình thường, từ đó cải thiện chức năng của các tế bào bị ảnh hưởng như tế bào thần kinh vận động.Ngược lại, các loại thuốc SMA Spinraza và Evrysdi yêu cầu dùng liều lặp lại trong một thời gian dài, với Spinraza được dùng dưới dạng tiêm cột sống bốn tháng một lần và Evrysdi, một loại thuốc uống hàng ngày.

(8) Trì hoãn

Công ty: Được phát triển bởi Công ty TNHH Daiichi Sankyo (TYO: 4568).

Thời gian đưa sản phẩm ra thị trường: Được Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản (MHLW) phê duyệt có điều kiện vào tháng 6 năm 2021.

Chỉ định: Để điều trị u thần kinh đệm ác tính.

Lưu ý: Delytact là sản phẩm trị liệu gen vi-rút gây ung thư thứ tư được phê duyệt trên toàn cầu và là sản phẩm vi-rút gây ung thư đầu tiên được phê duyệt để điều trị u thần kinh đệm ác tính.Delytact là một loại vi-rút gây ung thư do vi-rút herpes simplex loại 1 (HSV-1) được biến đổi gen do Tiến sĩ Todo và các đồng nghiệp phát triển.Delytact giới thiệu một đột biến xóa bổ sung vào bộ gen G207 của HSV-1 thế hệ thứ hai, tăng cường khả năng sao chép có chọn lọc của nó trong các tế bào ung thư và tạo ra các phản ứng miễn dịch chống khối u, đồng thời duy trì cấu hình an toàn cao.Delytact là HSV-1 gây ung thư thế hệ thứ ba đầu tiên hiện đang được đánh giá lâm sàng.Sự chấp thuận của Delytact tại Nhật Bản dựa trên thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 trên một nhánh.Ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm tái phát, Delytact đáp ứng tiêu chí chính là sống sót sau một năm và kết quả cho thấy Delytact hoạt động tốt hơn G207.Sao chép mạnh mẽ và hoạt động chống khối u cao hơn.Điều này có hiệu quả trong các mô hình khối u rắn bao gồm vú, tuyến tiền liệt, schwannoma, vòm họng, tế bào gan, đại trực tràng, khối u thần kinh ngoại biên ác tính và ung thư tuyến giáp.

(9) Tầng trên

Công ty: Được phát triển bởi PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Thời gian đưa ra thị trường: Được EU phê duyệt vào tháng 7 năm 2022.

Chỉ định: Đối với tình trạng thiếu L-amino acid decarboxylase thơm (AADC), được chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân từ 18 tháng tuổi trở lên.

Lưu ý: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) là một liệu pháp gen in vivo sử dụng vi rút liên quan đến adeno loại 2 (AAV2) làm vật trung gian.Bệnh nhân bị bệnh do đột biến gen mã hóa enzym AADC.AAV2 mang gen khỏe mạnh mã hóa enzyme AADC.Hiệu quả điều trị đạt được dưới hình thức bù đắp di truyền.Về lý thuyết, một liều duy nhất có hiệu quả trong một thời gian dài.Đây là liệu pháp gen đầu tiên được bán trên thị trường được tiêm trực tiếp vào não.Giấy phép tiếp thị được áp dụng cho tất cả 27 quốc gia thành viên EU, cũng như Iceland, Na Uy và Liechtenstein.

(9) Roctavi

Công ty: Được phát triển bởi BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Thời gian đưa ra thị trường: Được EU phê duyệt vào tháng 8 năm 2022.

Chỉ định: Để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh Hemophilia A nặng không có tiền sử ức chế yếu tố FVIII và kháng thể AAV5 âm tính.

Lưu ý: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) sử dụng AAV5 làm vectơ và sử dụng chất khởi động đặc hiệu cho gan người HLP để thúc đẩy sự biểu hiện của yếu tố đông máu thứ tám (FVIII) ở người với miền B bị xóa.Quyết định của Ủy ban Châu Âu phê duyệt việc tiếp thị valoctocogene roxaparvovec dựa trên dữ liệu tổng thể của chương trình phát triển lâm sàng của thuốc.Trong số đó, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III GENer8-1 cho thấy rằng so với dữ liệu của năm trước khi đăng ký, sau một lần truyền valoctocogene roxaparvovec, các Đối tượng có tỷ lệ xuất huyết hàng năm (ABR) thấp hơn đáng kể, ít sử dụng chế phẩm protein yếu tố tái tổ hợp VIII (F8) hơn hoặc tăng đáng kể hoạt tính F8 trong máu của cơ thể.Sau 4 tuần điều trị, việc sử dụng F8 hàng năm của các đối tượng và ABR cần điều trị đã giảm lần lượt là 99% và 84%, một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001).Hồ sơ an toàn thuận lợi, không có đối tượng nào bị ức chế yếu tố F8, tác dụng phụ ác tính hoặc huyết khối và không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị (SAE) được báo cáo.

3. Thuốc axit nucleic nhỏ

(1) Vitravene

Công ty: Đồng phát triển bởi Ionis Pharma (trước đây là Isis Pharma) và Novartis.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA và EU EMA phê duyệt vào năm 1998 và 1999.

Chỉ định: Để điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus ở bệnh nhân nhiễm HIV.

Lưu ý: Vitravene là một loại thuốc oligonucleotide antisense và là loại thuốc oligonucleotide đầu tiên được phép lưu hành trên thế giới.Khi mới ra đời, nhu cầu thị trường về thuốc chống vi rút cytomegalovirus rất cấp bách;sau đó do sự phát triển của liệu pháp kháng vi-rút hoạt tính cao, số ca nhiễm cytomegalovirus đã giảm mạnh.Do nhu cầu thị trường thấp, thuốc đã được phát hành vào năm 2002 và 2006 bị thu hồi ở các nước EU và Mỹ.

(2) Macugen

Công ty: Được đồng phát triển bởi Pfizer và Eyetech.

Thời gian đưa ra thị trường: Được chấp thuận niêm yết tại Hoa Kỳ vào năm 2004.

Chỉ định: Để điều trị thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tân mạch.

Lưu ý: Macugen là một loại thuốc oligonucleotide biến đổi được pegyl hóa có thể nhắm mục tiêu và liên kết với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF165 isoform), và được sử dụng bằng cách tiêm trong dịch kính.

(3) Định mệnh

Công ty: Phát triển bởi Jazz.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Liên minh Châu Âu chấp thuận vào năm 2013 và được FDA chấp thuận vào tháng 3 năm 2016.

Chỉ định: Để điều trị bệnh tắc tĩnh mạch gan liên quan đến rối loạn chức năng thận hoặc phổi sau khi ghép tế bào gốc tạo máu.

Lưu ý: Defitelio là một loại thuốc oligonucleotide, một hỗn hợp các oligonucleotide có đặc tính plasmin.Nó đã bị thu hồi vào năm 2009 vì lý do thương mại.

(4) Kynamro

Công ty: Đồng phát triển bởi Ionis Pharma và Kastle.

Thời gian đưa ra thị trường: Được chấp thuận tại Hoa Kỳ dưới dạng thuốc mồ côi vào năm 2013.

Chỉ định: Để điều trị bổ trợ chứng tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.

Lưu ý: Kynamro là một loại thuốc oligonucleotide antisense, một oligonucleotide antisense nhắm mục tiêu apo B-100 mRNA của con người.Kynamro được dùng dưới dạng 200 mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần.

(5) Spinraza

Công ty: Được phát triển bởi Ionis Pharmaceuticals.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 12 năm 2016.

Chỉ định: Để điều trị bệnh teo cơ tủy sống (SMA).

Ghi chú: Spinraza (nusinersen) là một loại thuốc oligonucleotide antisense.Spinraza có thể thay đổi quá trình nối RNA của gen SMN2 bằng cách liên kết với vị trí nối của SMN2 exon 7, do đó làm tăng sản xuất protein SMN đầy đủ chức năng.Vào tháng 8 năm 2016, Tập đoàn BIOGEN đã thực hiện lựa chọn của mình để có được các quyền toàn cầu của Spinraza.Spinraza bắt đầu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên ở người vào năm 2011. Chỉ trong 5 năm, nó đã được FDA chấp thuận vào năm 2016, phản ánh sự công nhận hoàn toàn của FDA về hiệu quả của nó.Thuốc đã được phê duyệt để tiếp thị tại Trung Quốc vào tháng 4 năm 2019. Toàn bộ chu kỳ phê duyệt của Spinraza tại Trung Quốc là chưa đầy 6 tháng.Đã 2 năm 2 tháng kể từ khi Spinraza lần đầu tiên được phê duyệt tại Hoa Kỳ.Một loại thuốc mới chữa bệnh hiếm của nước ngoài bom tấn như vậy. Tốc độ niêm yết ở Trung Quốc đã rất nhanh.Điều này cũng là do "Thông báo về việc công bố danh sách đầu tiên các loại thuốc mới ở nước ngoài cần khẩn cấp cho nghiên cứu lâm sàng" do Trung tâm đánh giá thuốc ban hành vào ngày 1 tháng 11 năm 2018, được đưa vào lô đầu tiên gồm 40 loại thuốc mới quan trọng của nước ngoài để xem xét nhanh và Spinraza được xếp hạng.

(6) Exondys 51

Công ty: Được phát triển bởi AVI BioPharma (sau đổi tên thành Sarepta Therapeutics).

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 9 năm 2016.

Chỉ định: Điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) có đột biến gen DMD ở gen bỏ qua exon 51.

Lưu ý: Exondys 51 là một loại thuốc oligonucleotide antisense.Antisense oligonucleotide có thể liên kết với vị trí exon 51 của tiền mRNA của gen DMD, dẫn đến sự hình thành của mRNA trưởng thành.Cắt bỏ, do đó sửa một phần khung đọc mRNA, giúp bệnh nhân tổng hợp một số dạng chức năng của dystrophin ngắn hơn protein bình thường, từ đó cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân.

(7) Tegsedi

Công ty: Được phát triển bởi Ionis Pharmaceuticals.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Liên minh Châu Âu phê duyệt để tiếp thị vào tháng 7 năm 2018.

Chỉ định: Để điều trị bệnh amyloidosis transthyretin di truyền (hATTR).

Lưu ý: Tegsedi là một loại thuốc oligonucleotide antisense nhắm mục tiêu transthyretin mRNA.Đây là loại thuốc được phê duyệt đầu tiên trên thế giới để điều trị hATTR.Phương pháp dùng thuốc là tiêm dưới da.Thuốc làm giảm sản xuất protein ATTR bằng cách nhắm mục tiêu mRNA của transthyretin (ATTR) và có tỷ lệ rủi ro lợi ích tốt trong điều trị ATTR.Cả giai đoạn bệnh và sự hiện diện của bệnh cơ tim đều không liên quan.

(8) Hành trình

Công ty: Đồng phát triển bởi Alnylam và Sanofi.

Thời gian đưa ra thị trường: Được phê duyệt để niêm yết tại Hoa Kỳ vào năm 2018.

Chỉ định: Để điều trị bệnh amyloidosis transthyretin di truyền (hATTR).

Lưu ý: Onpattro là một loại thuốc siRNA nhắm mục tiêu mRNA của transthyretin, làm giảm sản xuất protein ATTR ở gan và giảm sự tích tụ amyloid ở các dây thần kinh ngoại biên bằng cách nhắm mục tiêu mRNA của transthyretin (ATTR)., từ đó cải thiện và thuyên giảm các triệu chứng bệnh.

(9) Givlaari

Công ty: Được phát triển bởi Tập đoàn Alnylam.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 11 năm 2019.

Chỉ định: Để điều trị chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan cấp tính (AHP) ở người lớn.

Lưu ý: Givlaari là một loại thuốc siRNA, loại thuốc siRNA thứ hai được phép đưa ra thị trường sau Onpattro.Thuốc được tiêm dưới da và nhắm mục tiêu vào mRNA để phân hủy protein ALAS1.Việc điều trị bằng Givlaari hàng tháng có thể làm giảm đáng kể và liên tục mức độ của ALAS1 trong gan, do đó làm giảm mức độ ALA và PBG gây độc thần kinh về mức bình thường, nhờ đó, làm thuyên giảm các triệu chứng bệnh của bệnh nhân.Dữ liệu cho thấy những bệnh nhân được điều trị bằng Givlaari đã giảm 74% số đợt bùng phát bệnh so với nhóm dùng giả dược.

(10) Vyondys53

Công ty: Được phát triển bởi Sarepta Therapeutics.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 12 năm 2019.

Chỉ định: Điều trị bệnh nhân DMD bị đột biến nối đoạn exon 53 gen dystrophin.

Ghi chú: Vyondys 53 là một loại thuốc oligonucleotide antisense.Thuốc oligonucleotide nhắm vào quá trình ghép nối của tiền chất mRNA dystrophin.Trong quá trình gián tiếp của tiền chất mARN dystrophin, Exon 53 bên ngoài đã được tách ra một phần, tức là không có trên mARN trưởng thành, và được thiết kế để tạo ra một protein dystrophin bị cắt ngắn nhưng vẫn có chức năng, nhờ đó cải thiện khả năng gắng sức ở bệnh nhân.

(11) Cáchlivra

Công ty: Được phát triển bởi Ionis Pharmaceuticals và công ty con Akcea Therapeutics.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào tháng 5 năm 2019.

Chỉ định: Là một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng có kiểm soát ở bệnh nhân trưởng thành mắc hội chứng chylomicronemia gia đình (FCS).

Lưu ý: Waylivra là một loại thuốc oligonucleotide antisense, là loại thuốc đầu tiên được phê duyệt để điều trị FCS trên thế giới.

(12) Leqvio

Công ty: Được phát triển bởi Novartis.

Thời gian đưa ra thị trường: Được EU phê duyệt vào tháng 12 năm 2020.

Chỉ định: Điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát ở người trưởng thành (dị hợp tử có tính chất gia đình và không có tính chất gia đình) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp.

Lưu ý: Leqvio là một loại thuốc siRNA nhắm mục tiêu PCSK9 mRNA.Đây là liệu pháp siRNA làm giảm cholesterol (LDL-C) đầu tiên trên thế giới.Phương pháp dùng thuốc là tiêm dưới da.Thuốc hoạt động bằng cách can thiệp RNA để giảm mức protein PCSK9, từ đó làm giảm mức LDL-C.Dữ liệu lâm sàng cho thấy Leqvio có thể làm giảm khoảng 50% LDL-C ở những bệnh nhân có mức LDL-C không thể giảm xuống mức mục tiêu mặc dù đã dung nạp được liều statin tối đa.

(13) Oxlumo

Công ty: Được phát triển bởi Alnylam Pharmaceuticals.

Thời gian đưa ra thị trường: Được EU phê duyệt vào tháng 11 năm 2020.

Chỉ định: Để điều trị chứng tăng oxy máu nguyên phát loại 1 (PH1).

Lưu ý: Oxlumo là một loại thuốc siRNA nhắm mục tiêu hydroxy acid oxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, được tiêm dưới da.Thuốc được phát triển bằng cách sử dụng công nghệ liên hợp ESC-GalNAc hóa chất ổn định nâng cao mới nhất của Alnylam, cho phép siRNA được tiêm dưới da với độ bền và hiệu quả cao hơn.Thuốc nhắm đến sự thoái hóa hoặc ức chế hydroxy acid oxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, làm giảm mức độ glycolate oxidase trong gan, sau đó tiêu thụ cơ chất cần thiết để sản xuất oxalate và giảm sản xuất oxalate để kiểm soát tiến triển của bệnh và cải thiện các triệu chứng bệnh ở bệnh nhân.

(14) Viltepso

Công ty: Được phát triển bởi NS Pharma, công ty con của Nippon Shinyaku.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 8 năm 2020.

Chỉ định: Điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) có đột biến gen DMD ở gen bỏ qua exon 53.

Ghi chú: Viltepso là một loại thuốc oligonucleotide phosphorodiamide morpholino.Thuốc oligonucleotide này có thể liên kết với vị trí exon 53 của tiền mRNA của gen DMD, dẫn đến sự hình thành của mRNA trưởng thành.Exon được loại bỏ một phần, qua đó sửa một phần khung đọc mRNA, giúp bệnh nhân tổng hợp một số dạng chức năng của dystrophin ngắn hơn protein bình thường, từ đó cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Công ty: Được phát triển bởi Alnylam Pharmaceuticals.

Thời gian đưa ra thị trường: Được FDA chấp thuận vào tháng 6 năm 2022.

Chỉ định: Để điều trị bệnh amyloidosis transthyretin di truyền ở người trưởng thành với bệnh đa dây thần kinh (hATTR-PN).

Lưu ý: Amvuttra (Vutrisiran) là một loại thuốc siRNA nhắm mục tiêu transthyretin (ATTR) mRNA, được sử dụng bằng cách tiêm dưới da.Vutrisiran được thiết kế dựa trên nền tảng phân phối liên hợp Hóa học ổn định nâng cao (ESC) -GalNAc của Alnylam với hiệu lực tăng cường và sự ổn định trao đổi chất.Việc phê duyệt liệu pháp này dựa trên dữ liệu 9 tháng từ nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn III (HELIOS-A), với kết quả tổng thể cho thấy liệu pháp này đã cải thiện các triệu chứng của hATTR-PN, với hơn 50% bệnh nhân đảo ngược hoặc ngừng tiến triển.

4. Thuốc trị liệu gen khác

(1) Rexin-G

Công ty: Được phát triển bởi Epeius Biotech.

Thời gian đưa ra thị trường: Được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Philippine (BFAD) phê duyệt vào năm 2005.

Chỉ định: Điều trị ung thư tiến triển kháng hóa trị.

Lưu ý: Rexin-G là thuốc tiêm hạt nano chứa gen.Nó đưa gen đột biến cyclin G1 vào các tế bào đích thông qua vec tơ retrovirus để tiêu diệt đặc hiệu các khối u rắn.Phương pháp dùng thuốc là truyền tĩnh mạch.Là một loại thuốc nhắm mục tiêu khối u tích cực tìm kiếm và tiêu diệt các tế bào ung thư di căn, nó có tác dụng nhất định đối với những bệnh nhân không có hiệu quả đối với các loại thuốc ung thư khác, bao gồm cả thuốc sinh học nhắm mục tiêu.

(2) Tân mạch

Công ty: Phát triển bởi Viện tế bào gốc người.

Thời gian niêm yết: Được phê duyệt niêm yết tại Nga vào ngày 7 tháng 12 năm 2011, sau đó niêm yết tại Ukraine vào năm 2013.

Chỉ định: Điều trị bệnh động mạch ngoại vi, bao gồm thiếu máu cục bộ chi nghiêm trọng.

Lưu ý: Neovasculgen là một liệu pháp gen dựa trên plasmid DNA, trong đó gen 165 của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) 165 được xây dựng trên một khung plasmid và truyền vào bệnh nhân.

(3) Gen tổng hợp

Công ty: Được đồng phát triển bởi Đại học Osaka và các công ty đầu tư mạo hiểm.

Thời gian niêm yết: Được Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản phê duyệt niêm yết vào tháng 8/2019.

Chỉ định: Điều trị thiếu máu cục bộ nặng chi dưới.

Lưu ý: Collategene là một liệu pháp gen dựa trên plasmid, là loại thuốc trị liệu gen bản địa đầu tiên của Nhật Bản do AnGes sản xuất.Thành phần chính của thuốc này là một plasmid trần có chứa trình tự gen của yếu tố tăng trưởng tế bào gan người (HGF).Nếu thuốc được tiêm vào các cơ của chi dưới, HGF thể hiện sẽ thúc đẩy sự hình thành các mạch máu mới xung quanh các mạch máu bị tắc.Các thử nghiệm lâm sàng đã xác nhận hiệu quả của nó trong việc cải thiện vết loét.

KẾT THÚC