Với sự phát triển không ngừng của công nghệ sinh học phân tử, mối quan hệ giữa đột biến gen và các khuyết tật và bệnh tật ngày càng được hiểu sâu hơn.Axit nucleic đã thu hút nhiều sự chú ý vì tiềm năng ứng dụng to lớn của chúng trong chẩn đoán và điều trị bệnh.Thuốc axit nucleic đề cập đến các đoạn DNA hoặc RNA được tổng hợp nhân tạo với các chức năng điều trị bệnh.Những loại thuốc này có thể tác động trực tiếp lên gen mục tiêu gây bệnh hoặc mRNA mục tiêu gây bệnh và đóng vai trò điều trị bệnh ở cấp độ gen.So với các loại thuốc phân tử nhỏ và thuốc kháng thể truyền thống, thuốc axit nucleic có thể điều chỉnh biểu hiện của gen gây bệnh từ gốc và có đặc điểm “trị chứng, trị tận gốc”.Thuốc axit nucleic cũng có những ưu điểm rõ ràng như hiệu quả cao, độc tính thấp và tính đặc hiệu cao.Kể từ khi thuốc axit nucleic fomivirsen natri đầu tiên được ra mắt vào năm 1998, nhiều loại thuốc axit nucleic đã được chấp thuận cho điều trị lâm sàng.

Các loại thuốc axit nucleic hiện có trên thị trường toàn cầu chủ yếu bao gồm axit nucleic antisense (ASO), RNA can thiệp nhỏ (siRNA) và aptamer axit nucleic.Ngoại trừ aptamer axit nucleic (có thể vượt quá 30 nucleotide), thuốc axit nucleic thường là oligonucleotide bao gồm 12 đến 30 nucleotide, còn được gọi là thuốc oligonucleotide.Ngoài ra, miRNA, ribozyme và deoxyribozyme cũng cho thấy giá trị phát triển lớn trong điều trị các bệnh khác nhau.Thuốc axit nucleic đã trở thành một trong những lĩnh vực hứa hẹn nhất trong nghiên cứu và phát triển y sinh học ngày nay.

Ví dụ về thuốc axit nucleic đã được phê duyệt

Axit nucleic đối nghĩa

Công nghệ Antisense là một công nghệ phát triển thuốc mới dựa trên nguyên tắc bổ sung cơ sở Watson-Crick, sử dụng các đoạn DNA hoặc RNA bổ sung cụ thể được sinh vật tổng hợp hoặc tổng hợp nhân tạo để điều chỉnh cụ thể biểu hiện của gen mục tiêu.Axit nucleic đối nghĩa có trình tự bazơ bổ sung với ARN đích và có thể liên kết đặc hiệu với nó.Axit nucleic đối nghĩa thường bao gồm DNA đối nghĩa, RNA đối nghĩa và ribozyme.Trong số đó, do đặc điểm của DNA antisense có tính ổn định cao và chi phí thấp, DNA antisense chiếm vị trí thống trị trong nghiên cứu và ứng dụng các loại thuốc axit nucleic antisense hiện nay.

Fomivirsen natri (tên thương mại Vitravene) được phát triển bởi Ionis Novartis.Vào tháng 8 năm 1998, FDA đã phê duyệt nó để điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (chủ yếu là bệnh nhân AIDS), trở thành loại thuốc axit nucleic đầu tiên được bán trên thị trường.Fomivirsen ức chế một phần sự biểu hiện protein của CMV bằng cách liên kết với mRNA (IE2) cụ thể, do đó điều chỉnh sự biểu hiện của gen virus để đạt được hiệu quả điều trị.Tuy nhiên, do sự xuất hiện của liệu pháp kháng vi-rút hiệu quả cao đã làm giảm đáng kể số lượng bệnh nhân, vào năm 2002 và 2006, Novartis đã lần lượt hủy bỏ việc cấp phép lưu hành thuốc Fomivirsen trên thị trường ở Châu Âu và Hoa Kỳ, đồng thời sản phẩm này đã bị đình chỉ lưu hành trên thị trường.

Mipomersen natri (tên thương mại Kynamro) là một loại thuốc ASO được phát triển bởi công ty Genzyme của Pháp.Vào tháng 1 năm 2013, FDA đã phê duyệt nó để điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.Mipomersen ức chế sự biểu hiện của protein ApoB-100 (apolipoprotein) bằng cách liên kết với ApoB-100mRNA, do đó làm giảm đáng kể cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp ở người, lipoprotein tỷ trọng thấp và các chỉ số khác, nhưng do tác dụng phụ như độc tính gan, ngày 13 tháng 12 năm 2012 Cùng ngày, EMA cũng từ chối đơn xin cấp phép bán thuốc.

Vào tháng 9 năm 2016, Eteplirsen (tên thương mại Exon 51) do Sarepta phát triển để điều trị chứng loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) đã được FDA chấp thuận.Bệnh nhân DMD bình thường không thể biểu hiện protein chống teo chức năng do đột biến gen DMD trong cơ thể.Eteplirsen liên kết đặc biệt với exon 51 của RNA tiền truyền tin (Pre-mRNA) của protein, loại bỏ exon 51 và khôi phục một số gen xuôi dòng Biểu hiện bình thường của, phiên mã và dịch mã để thu được một phần của dystrophin, để đạt được hiệu quả điều trị.

Nusinersen là một loại thuốc ASO do Spinraza phát triển để điều trị bệnh teo cơ cột sống và đã được FDA chấp thuận vào ngày 23 tháng 12 năm 2016. Năm 2018, Inotesen do Tegsedi phát triển để điều trị bệnh amyloidosis di truyền ở người trưởng thành đã được FDA chấp thuận.Năm 2019, Golodirsen, do Sarepta phát triển để điều trị chứng loạn dưỡng cơ Duchenne, đã được FDA chấp thuận.Nó có cơ chế hoạt động giống như Eteplirsen, và vị trí hoạt động của nó trở thành exon 53. Trong cùng năm đó, Volanesorsen, do Ionisand Akcea cùng phát triển để điều trị chứng tăng chylomicronemia gia đình, đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt.Volanesorsen điều chỉnh chuyển hóa chất béo trung tính bằng cách ức chế sản xuất apolipoprotein C-Ⅲ, nhưng nó cũng có tác dụng phụ là làm giảm mức tiểu cầu.

Defibrotide là một hỗn hợp oligonucleotide có đặc tính plasmin do Jazz phát triển.Nó chứa 90% DNA sợi đơn và 10% DNA sợi kép.Nó đã được EMA phê duyệt vào năm 2013 và sau đó được FDA chấp thuận để điều trị các tĩnh mạch gan nặng.Bệnh tắc mạch.Defibrotide có thể làm tăng hoạt động của plasmin, tăng chất kích hoạt plasminogen, thúc đẩy quá trình điều chỉnh tăng của thrombomodulin và giảm biểu hiện của yếu tố von Willebrand và chất ức chế hoạt hóa plasminogen để đạt được hiệu quả điều trị

siARN     

siRNA là một đoạn RNA nhỏ có độ dài và trình tự cụ thể được tạo ra bằng cách cắt RNA đích.Các siRNA này có thể đặc biệt gây ra sự suy giảm của mRNA mục tiêu và đạt được hiệu ứng làm im lặng gen.So với các loại thuốc phân tử nhỏ hóa học, tác dụng làm im lặng gen của thuốc siRNA có tính đặc hiệu và hiệu quả cao.

Vào ngày 11 tháng 8 năm 2018, loại thuốc siRNA đầu tiên patisiran (tên thương mại Onpattro) đã được FDA chấp thuận và chính thức ra mắt.Đây là một trong những cột mốc quan trọng trong lịch sử phát triển của công nghệ can thiệp RNA.Patisiran được phát triển bởi Alnylam và Genzyme, một công ty con của Sanofi.Nó là một loại thuốc siRNA để điều trị bệnh amyloidosis di truyền qua trung gian thyroxine.Vào năm 2019, givosiran (tên thương mại Givlaari) đã được FDA chấp thuận là thuốc siRNA thứ hai để điều trị bệnh porphyria gan cấp tính ở người lớn.Vào năm 2020, Alnylam đã phát triển một loại thuốc chính loại I để điều trị cho trẻ em và người lớn.Lumasiran với lượng oxal niệu cao đã được FDA chấp thuận.Vào tháng 12 năm 2020, Inclisiran, do Novartis và Alnylam cùng phát triển để điều trị chứng tăng cholesterol máu ở người trưởng thành hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp, đã được EMA phê duyệt.

Aptamer

Các aptamer axit nucleic là các oligonucleotide có thể liên kết với nhiều loại phân tử mục tiêu như phân tử hữu cơ nhỏ, DNA, RNA, polypeptide hoặc protein với ái lực và tính đặc hiệu cao.So với kháng thể, aptamer axit nucleic có đặc điểm tổng hợp đơn giản, chi phí thấp hơn và nhiều mục tiêu, đồng thời có tiềm năng ứng dụng thuốc rộng rãi hơn trong chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa bệnh.

Pegaptanib là thuốc aptamer axit nucleic đầu tiên do Valeant phát triển để điều trị bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi tác ở thể ướt và đã được FDA chấp thuận vào năm 2004. Sau đó, nó đã được EMA và PMDA chấp thuận vào tháng 1 năm 2006 và tháng 7 năm 2008 và được đưa ra thị trường.Pegaptanib ức chế sự hình thành mạch thông qua sự kết hợp giữa cấu trúc không gian và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu để đạt được hiệu quả điều trị.Kể từ đó, nó gặp phải sự cạnh tranh từ các loại thuốc tương tự Lucentis, và thị phần của nó đã giảm đi rất nhiều.

Thuốc axit nucleic đã trở thành một điểm nóng trong thị trường thuốc lâm sàng và thuốc mới do hiệu quả chữa bệnh vượt trội và chu kỳ phát triển ngắn.Là một loại thuốc mới nổi, nó phải đối mặt với những thách thức trong khi đối mặt với cơ hội.Do các đặc điểm ngoại sinh của nó, tính đặc hiệu, tính ổn định và khả năng cung cấp axit nucleic hiệu quả đã trở thành tiêu chí chính để đánh giá liệu oligonucleotide có thể trở thành thuốc axit nucleic hiệu quả cao hay không.Tác dụng ngoài mục tiêu luôn là điểm mấu chốt không thể bỏ qua của thuốc axit nucleic.Tuy nhiên, thuốc axit nucleic có thể ảnh hưởng đến biểu hiện của gen gây bệnh từ gốc và có thể đạt được tính đặc hiệu của trình tự ở cấp độ cơ sở đơn lẻ, có đặc điểm “trị tận gốc và trị triệu chứng”.Trước sự biến đổi của ngày càng nhiều bệnh, chỉ có điều trị di truyền mới có thể đạt được kết quả vĩnh viễn.Với sự cải tiến, hoàn thiện và tiến bộ không ngừng của các công nghệ liên quan, các loại thuốc axit nucleic được đại diện bởi axit nucleic antisense, siRNA và aptamer axit nucleic chắc chắn sẽ tạo ra một làn sóng mới trong điều trị bệnh và ngành dược phẩm.

References:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Phân tích thị trường thuốc axit nucleic ở nước tôi và các biện pháp đối phó[J].Tạp chí Kỹ thuật Sinh học Trung Quốc, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Tiến độ nghiên cứu về dược lý của các loại thuốc axit nucleic được bán trên thị trường[J].Tạp chí Dược phẩm Trung Quốc, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Phân tích hiệu quả và tiến độ nghiên cứu của các loại thuốc axit nucleic được bán trên thị trường[J].Tạp chí Thuốc mới của Trung Quốc, 2019, 28(18): 2217-2224.

Về tác giả: Sha Luo, một nhân viên nghiên cứu và phát triển thuốc Trung Quốc, hiện đang làm việc cho một công ty nghiên cứu và phát triển thuốc lớn trong nước, và cam kết nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới của Trung Quốc.

Những sảm phẩm tương tự:

Bộ RT-qPCR trực tiếp cho tế bào